Nature：全新致癌机制，相分离马达异常染色质成环，促进癌症发展

结核病的的发展与抑制剂复合物内在无序区域（IDR）的适度状极度密切彼此之间关。各种复合物（包括酪氨酸因子、细胞会核调节剂和RNA结合复合物）当中的IDR通过液-液彼此之间受控（LLPS）逐步形成凝聚可作，严重影响从真核细胞会逐步形成和刺激耐受到适度状酪氨酸的无数生可作操作过程。

所谓的液-液彼此之间受控（LLPS）是指称融合两个不彼此之间关适度状性状的操作过程。该操作过程牵涉到在细胞会核内，并只能逐步形成具有各种可作理特适度的域，这些域可以有助于结核病，例如急适度癌症的牵涉到的发展。在急适度癌症当中，大分子复合物（NUP98或NUP214）的一一DNA交叉产生了一种极度融合躯，它似乎保留大分子复合物 IDR——甘氨酸和N-底物（FG）的串联混杂单调序列。然而，IDR如何导致适度状缺失介导和牵涉到尚不明确。

2021年6月末23日，北肯塔基大学达特茅斯所大学 Gang Greg Wang 小组等 Nature 撰写了篇名：Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development 的研究成果论文。

该研究成果证明了彼此之间受控是结核病逐步形成的马达心理因素，结核病通过彼此之间受控取得性状以建立致癌性酪氨酸因子凝聚可作，这同时减弱了它们的适度状组抑制剂适度并在升华操作过程当中其会极度可视化细胞会核结构的逐步形成。该研究成果是年所将彼此之间受控与结核病逐步形成保持联系起来的研究成果之一。因为在其他恶适度当中推论到了类似的适度状融合，文章当中揭示的功能也可以解释其他类型的结核病。

NUP98–HOXA9都有两个复合物基序和一个结合序列。为了研究成果NUP98-IDR在癌症牵涉到当中的作用，研究成果小组主要使用敲除了结合序列的NUP98-HOXA9（N-IDRWT/A9）。

他们注意到，N-IDRWT/A9对1，6-己二醇（一种用做破坏彼此之间-彼此之间受控凝聚躯的化学可作质）处理敏感。纯化的NUP98-IDR（N-IDR）复合物在躯外逐步形成气躯凝聚可作。

为了全面审核FG单调序列对凝聚可作逐步形成的ppm仰赖适度和多价适度的重要适度，研究成果小组制备了富含不同数量FG单调序列的拆分N-IDR复合物。他们注意到N-IDR都有38个或36个FG以ppm仰赖适度的方式将单调逐步形成的液滴，那些都有27个或11个FG的却不能顺利进行彼此之间受控。确实NUP98–HOXA9当中的IDR以价仰赖和ppm仰赖的方式将建立LLPS。

NUP98–HOXA9通过互补结构域与DNA结合，导致癌症牵涉到操作过程当中的适度状失调。接下来，研究成果小组通过细胞会核免疫沉淀和高通量人类基因组计划来审核IDR抑制的彼此之间受控对NUP98–HOXA9细胞会核抑制剂适度的严重影响。

调查结果， N-IDRWT/A9具有显着减弱的适度状组生产量，而与无监督聚类定义的峰值亚类就其。此外，宽而稠密的的大减弱子样峰是N-IDRWT/A9所多种不同的，并且在发育期和癌症彼此之间关适度状氟化物。

为了全面审核IDR其会的LLPS在嵌合躯细胞会核抑制剂当中的作用，他们并用了遗传学和药理学的工具，证明了IDR抑制的LLPS在减弱嵌合酪氨酸因子抑制剂适度不足之处的轮回作用，得益于的大减弱子样峰处看到的那些。确实IDR减弱融合躯的适度状组结合并且减弱靶适度状抑制。

为了测试NUP98–HOXA9通过LLPS逐步形成细胞会核周而复始的灵活适度，研究成果小组转换成了表达N-IDRWT/A9或N-IDRFS/A9细胞会的Hi-C图谱，揭示了DNA周而复始和遗传物质两者之间的高度彼此之间关适度。

为了确定N-IDRWT/A9对Hi-C接触振幅的严重影响，他们有数了N-IDRWT/A9-和N-IDRFS/A9表达细胞会当中500个最强烈的N-IDRWT/A9占有核苷酸两者之间的彼此之间互作用个数。调查结果，N-IDRWT/A9周而复始以基本上与CTCF就其的方式将逐步形成，与彼此之间受控马达功能一致。另外，N-IDRWT/A9特异适度周而复始重新连接减弱子和靶适度状两者之间的连接，支持了融合酪氨酸因子的IDR通过彼此之间受控在的大减弱子样各种心理因素和癌适度状两者之间其会DNA周而复始的观点。

综上所述，该研究成果注意到NUP98–HOXA9当中富含的LLPS活适度IDR对癌症的牵涉到和致癌性适度状表达程序的抑制至关重要。这些效应由IDR的灵活适度抑制：1）减弱酪氨酸因子与适度状组各种心理因素的结合；2）有助于减弱子和癌适度状启动子两者之间的长距离周而复始。

该研究成果提供了一个致癌性性状的原理适度证据，该性状在升华操作过程当中有助于LLPS马达的酪氨酸因子结合和3D细胞会核拆分。由于含IDR的LLPS活适度分子与广泛的结核病有关，该研究成果揭示的功能也可以解释其他类型的结核病。

类似出处：

Ahn， J.H.， Dis， E.S.， Daugird， T.A. et al. Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development. Nature (2021). https：//doi.org/10.1038/s41586-021-03662-5.